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拓荒从仿制到创新2019iyiou

时间:2019-05-14 15:43:10 来源:互联网 阅读:0次

《构建可持续发展的中国医药创新生态系统》一文指出,医药创新是解决民生问题的根本需要。医药创新可为经济可持续性发展提供长久动力。医药创新体现国家的核心竞争力。

改革开放40年以来,我国医药产业创新水平不断提升,尤其是近五年,国产创新药捷报频传。受到政策、人才和资本要素的推动,中国创新药将进入快速发展期。有业内人士预计,年,将有15~20个自主创新药以每年4~6个的速度相继获批,本土企业创新药将不断激活市场。

拓荒:从仿制到创新

青蒿素的诞生20世纪60年代,我国物质条件极为落后,科研设备简陋,人才匮乏,饱受缺医少药的现实困扰。为了鼓励企业研发生产国外已上市、国内尚无药可用的品种,“创制和仿制”的药品均称为“新药”。即便在后来很长一段时间内,“新药”的概念仍然停留在仿制药时代,换个包装或者换个剂型,将片剂改成胶囊就是一个新药。

在这种背景下,被世界广泛认可的国际原创新药——青蒿素的诞生就显得弥足珍贵。

那还是极为艰苦的上世纪70年代初,全国40多个重点科研单位、医药院校共同参与,从黄花蒿里面提取出了抗疟的有效成分,命名为“青蒿素”。从青蒿素到衍生物系列,从青蒿素类药物单药到复方,从青蒿素实验室提取到工业化规模生产,再到青蒿素类抗疟新药批量生产和投放市场,一共历时15年,这种创新药物的研发效率和速度在当时的国内外都十分罕见。

作为发现青蒿素的突出贡献者,中国中医研究院终身研究员屠呦呦凭借这一成就获得2015年诺贝尔生理学或医学奖,成为个获得诺贝尔自然学奖的中国人。

国家食品药品监督管理局原副局长任德权回忆道,“青蒿素的研制成功动员了全国力量,是作为单一新药项目获得的成果。虽然那时候也有企业和科研单位探索新药开发,但是从国家层面将创新药作为一项事业发展是上世纪90年代。”

创新药项目上世纪90年代初,中美之间曾就知识产权保护问题进行专项谈判,我国同意对创新药品实施专利保护。自此,中国也开始建立药品专利知识产权保护体系,药物创新工作更加受到重视。“这个契机也让我们变压力为动力。”任德权说。

1993年,国家新药研究与开发协调领导小组成立,投入了专项经费。针对新药研究开发程序中的技术关键与薄弱环节,制定与实施了国家医药技术创新“1035”工程,以期提高我国自主创制新药的综合能力。

随着国家经济不断发展,创新药又进一步受到重视。2006年,“重大新药创制”列入国务院颁布的《国家中长期科学和技术发展规划纲要》(年)进一步加快实现我国药物研究和医药产业由仿制为主向自主创新为主的历史性、战略性转变,推动中国逐步从“医药大国”发展成为“医药强国”。

十年以来,新药专项共部署项目(课题)1641项,投入中央财政资金143亿元,新药专项支持的94个品种获得新药证书,其中28个为首次上市的一类新药,催生的一类新药数量是专项实施前的5倍。这些新药在恶性肿瘤、重大病毒感染性疾病、自身免疫性疾病等10类重大疾病治疗领域有着填补临床空白、实现进口替代的作用,缓解了群众看病贵、用药难问题。

任德权表示,“新药项目早启动时仅有400万元资金,现在则是上百亿资金的投入,创新药正在成为中国医药行业重要的组成部分之一。我们也很高兴看到一批国内医药企业开始重视新药研发。”

根据中国医药创新促进会统计的数据显示,目前我国部分上市医药公司研发投入在营业收入占比平均达到9.4%,包括恒瑞医药、安图生物、海正药业、长春高新在内的一批上市医药公司研发投入强度已接近国际创新企业水平。

“我们正处于从有药吃满足一般临床需求,走向吃好药满足高质量临床需求,从以仿制为主走向仿创并重的历史性时刻。”谈及新药未来发展趋势,任德权认为中国创新药的真正崛起终要依靠这些创新药企业,把创新药作为一项产业来发展。他也期待着国内医药企业在新化学实体、制剂创新等领域取得突破,向高质量、高水平的创新药迈进。

立足:未被满足的临床需求

“海归”们的选择“中国需要原创药,而这种原创,不论是中药还是西药,也不论是生物药还是化学药,终要落在是否满足了尚未满足的临床需求这个点上,这也是评判一个新药价值的核心的标准。”微芯生物总裁兼首席科学官鲁先平一再强调。

作为改革开放后出国潮中的一员,2000年回国创办微芯生物的鲁先平或许代表了这样的一群人。他们在大洋彼岸见证了一个又一个创新药的诞生,而忧心于“生于斯长于斯”的故土仍然徘徊在低端的原料药、仿制药领域。他们肩负着“振兴中华”的使命出国深造,又满怀希望满载经验地积极投身于建设中国医药产业事业中,为孕育“中国制造”的创新药添砖加瓦。

解决未满足临床需求是药物研发的根本目的,而近年来中国企业也在研发过程中增强了对药物临床价值的关注。许多由“海归”一手创办的初创型药企也纷纷瞄准中国乃至全球患者的医疗需求,比如华领医药开发2型糖尿病新型治疗药物,歌礼医药开发针对丙肝的口服治疗方案。这些案例表明,中国创新药研发越来越重视药物本身的临床价值。

恒瑞阿帕替尼历经十载终上市几乎在同一时间,土生土长的恒瑞医药也做出了相似的选择。在成功仿制奥沙利铂、多西他赛、伊立替康等大品种后,这家企业悄然开启了从仿制到创新并重的步伐,一边组建自己的研发团队,一边对国外的研发小团队进行资金扶持将其整体引入。2000年,恒瑞医药建立上海研发中心,开始自主研发甲磺酸阿帕替尼,并将临床适应症首先聚焦于国内发病率高且无有效治疗手段的胃癌。

彼时,中国市场的新药几乎全被跨国药企的进口药包揽,这些跨国企业研发新药时主要关注本土市场高发病种,不会对其他国家市场投入过多精力。然而,由于东西方国家疾病谱存在很大差异,譬如西方国家高发癌种为结直肠癌、乳腺癌,而亚洲国家高发癌种则是肝癌、胃癌、食道癌,中国患者的大量临床需求未被满足。

“身为中国制药企业应当担负起对中国患者的。”恒瑞医药董事长孙飘扬曾在接受媒体采访时表示,“国内制药企业缺乏新药研发经验,只有通过临床专家把关指导才能做好临床试验。因此我们必须通过实践来不断地提高创新能力,和中国的肿瘤专家密切合作,边学边干边积累,让新药临床开发能力得到提升。”

在一项由中国专家主导、联合全国38家医院,超过100名医生和300多名护士、辅助人员参加的大型随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心Ⅲ期临床研究中,首次证实小分子抗血管形成药物阿帕替尼治疗晚期胃癌的有效性。针对二线化疗失败的晚期胃癌患者,阿帕替尼较安慰剂能显著延长中位生存期(从140天延长到195天)。

尽管55天的时间并不长,但对于当时无药可治的晚期胃癌患者以及参与国产新药开发的临床专家而言,这一数字来之不易。2014年,历经十载研发的阿帕替尼正式获得批准上市。

贝达埃克替尼开创新纪元有专家曾将新药临床开发形容为“摸着石头过河”,剂量、毒性、给药方法一切都是未知的,这需要企业与临床专家以及监管机构不断交流、讨论、完善,缜密地设计临床方案的每一个步骤、每一个细节,因为稍有差池就可能前功尽弃。也可以说,新药临床开发是一场赌博。

而这场赌博贝达药业赢了。

2006年制药公司正逢寒冬,医院指责制药企业牟取暴利将医药代表拒之门外,医生对国产药也存在偏见,这也为埃克替尼进入临床试验带来了不小的困难。然而,凭借锲而不舍的精神,贝达药业团队终说服了北京协和医院主持埃克替尼Ⅰ期临床试验项目。在双方的共同努力下,埃克替尼打破了传统临床研究思路和方法,首次采用健康受试者进行抗肿瘤Ⅰ期临床研究,建立了Ⅰ、Ⅱ期联合研究的抗肿瘤新药临床研究模式。

到确认Ⅲ期临床试验方案时,另一大难题又摆在贝达药业面前,对照药该如何选择?如果选择当时普遍采用的安慰剂作为对照,尽管成功率有所提高但难以符合医学伦理要求,如果选择同类已上市的进口药作为对照,临床设计一旦失误就可能直接导致临床试验失败。

终,贝达药业迎难而上选择了后者,在埃克替尼Ⅲ期临床研究中首次采用与进口药易瑞沙(吉非替尼)“头对头”对比的双盲研究,这也是全球个激酶抑制剂(TKI)互为对照的注册Ⅲ期临床试验。结果显示埃克替尼在治疗晚期非小细胞肺癌患者中疗效不劣于吉非替尼,且安全性上具有优势。

2012年,埃克替尼被列入Citeline发布的国际新药研发年度报告,是被列入该目录的中国创制新药。2013年8月,世界杂志《柳叶刀·肿瘤篇》首次全文刊发“凯美纳”Ⅲ期临床研究成果。

2014年底,埃克替尼作为EGFR基因突变非小细胞肺癌患者一线治疗药物获得批准,并且相比进口药物治疗费用降至约三分之二。“埃克替尼开创了中国抗癌药研发的新纪元,为中国的适用人群创造了更多治疗机会和选择,同时也为其他创新药物的研制提供了范本。”有业内人士评价道。

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